林仲秋教授：DUO-E研究实现全人群获益，奥拉帕利联合免疫方案谱写子宫内膜癌治疗新篇章
子宫内膜癌是妇科三大癌种之一，育龄期女性子宫内膜癌占比逐年增加。近些年来子宫内膜癌的治疗取得了一系列积极成果，为患者带来了福音。针对晚期或复发性子宫内膜癌患者的DUO-E研究此前已在2023ESMO年会上公布了主要终点结果，首次证明了免疫疗法与PARP抑制剂相结合可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著临床获益，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合奥拉帕利维持治疗可延长全人群的无进展生存期（PFS）。在刚刚结束的SGO年会上，该研究也重磅亮相，公布了多个关键次要疗效终点及基于患者肿瘤错配修复（MMR）状态分层的亚组分析结果。现本报特别邀请中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授接受专访，探讨DUO-E研究的意义。
专家点评解读
论坛报
在刚刚结束的SGO2024年会上，针对晚期或复发性子宫内膜癌患者的1项关键Ⅲ期研究——DUO-E研究重磅亮相，公布了最新分析结果。请您分享一下这项研究出台的背景和意义是什么？
林仲秋教授：子宫内膜癌发病率较高，威胁广大女性生命健康。根据国家癌症中心在2024年公布的《2022年中国恶性肿瘤流行情况分析》，我国子宫内膜癌2022年发病人数约为7.77万例，死亡1.35万例，发病率7.03/10万人[1]。大多数早期子宫内膜癌预后良好，但是仍有20%~25%的患者发病即为晚期，5年生存率仅约40%，其复发风险增加至40%~70%[2]。既往40年内，晚期或复发性子宫内膜癌的治疗进展比较有限，治疗通常以手术治疗为主，辅以放疗、化疗和激素等综合治疗。
近年来，免疫治疗在该领域取得了较大进展，NRGGY018和RUBY研究等研究证实在标准化疗联合免疫治疗序贯免疫维持治疗可以显著延长晚期或复发性子宫内膜癌的PFS[3,4]。同时，在延长卵巢癌患者生存发挥重要作用的PARP抑制剂，应用在子宫内膜癌患者中疗效如何成为领域内关注的话题。在此背景下，DUO-E研究应运而生。DUO-E研究是一项三臂、随机对照、国际多中心Ⅲ期临床试验，纳入新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者，探索了免疫药物联合PARP抑制剂的新型方案在这类患者中的应用[5-7]。因此，这项研究的成功开展具有重要意义，将助力晚期或复发性子宫内膜癌治疗进入一个新的时代。
论坛报
请您结合DUO-E研究的结果，谈谈该研究为我们带来了哪些启示？
林仲秋教授：DUO-E研究目前公布的数据截止统计时间为2023年4月12日，结果显示主要终点PFS取得阳性结果，OS数据尚不成熟，呈现良好的获益趋势。
对于DUO-E研究带来的启示，首先，度伐利尤单抗联合化疗组对比单纯化疗组的结果证实添加免疫检查点抑制剂可以改善晚期或复发性子宫内膜癌的预后，dMMR人群获益更明显。
第二，此前已有临床前研究显示PARP抑制剂可触发其局部和全身的抗肿瘤免疫反应，激活STING通路并上调PD-L1的表达；当与PD-1抑制剂联用时，这种免疫触发效果进一步增强。因此，PARP抑制剂联合免疫治疗有望取得更强的抗肿瘤疗效。DUO-E研究中度伐利尤单抗+奥拉帕利+化疗组对比单纯化疗组的结果首次证明了免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂对晚期/复发性子宫内膜癌的临床益处，而且使DUO-E研究使免疫检查点抑制剂疗效不明显的pMMR患者获得了更佳的临床获益，这具有突破性价值。
NRGGY018以及RUBY等研究证实在标准化疗联合免疫治疗序贯免疫维持治疗可以显著延长晚期或复发性子宫内膜癌的PFS，但是占比较大的pMMR人群对免疫治疗的反应并不理想，不如dMMR人群获益明显[3,4]。因此DUO-E研究的这一发现具有非常重要的临床意义，奥拉帕利的加用进一步增强了免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌pMMR人群中的疗效，为临床提供了更为有效的治疗选择。
未来，对于PARP抑制剂在子宫内膜癌治疗中的应用，还需要进一步深入研究。除了需要了解患者MMR状态对治疗的反应外，还需要结合患者的BRCA和HRD状态，以便找到治疗效果最佳的患者群体。我们的最终目标是延长患者的OS，因此，需要制定可靠的治疗方案，以最大限度地提高患者的生存效果。
DUO-E研究要览
01
研究设计
一项循证级别最高的三臂、随机对照、国际多中心Ⅲ期临床试验。
DUO-E研究将患者1:1:1随机分配至CP组（紫杉醇/卡铂+安慰剂治疗，安慰剂维持治疗）、CP+D组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗维持治疗）、CP+D+O组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）3个治疗组（图1）。主要终点为CP+D组对比CP组的PFS，以及CP+D+O组对比CP组的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性等。
图1DUO-E研究设计
02
研究结果
近30%入组患者为亚洲人群，PFS数据成熟度超60%。
DUO-E研究总入组718例患者，主要为白人及亚裔人群，亚裔人群有215例，占比29.9%。在数据截止时，CP+D组对比CP组的PFS数据成熟度达65%，CP+D+O组对比CP组的PFS数据成熟度达62%。
DUO-E研究CP+D组vsCP组结果证实添加免疫检查点抑制剂可以改善晚期或复发性子宫内膜癌的预后，dMMR人群获益更明显。
DUO-E研究中总人群CP+D组和CP组的中位PFS为10.2个月vs9.6个月，疾病进展或死亡风险降低29%（HR=0.71，95%CI0.57-0.89）；dMMR人群两组中位PFS为尚未达到vs7.0个月，疾病进展或死亡风险降低58%（HR=0.42，95%CI0.22-0.80）；pMMR人群两组中位PFS为9.9个月vs9.7个月，疾病进展或死亡风险降低23%（HR=0.77，95%CI0.60-0.97）。
OS方面，总人群死亡风险降低23%（中位OS：尚未达到vs25.9个月，HR=0.77，95%CI0.56-1.07）；dMMR人群死亡风险降低66%（中位OS：尚未达到vs23.7个月，HR=0.34，95%CI0.13-0.79）；pMMR人群死亡风险降低7%（中位OS：尚未达到vs25.9个月，HR=0.91，95%CI0.64-1.30）。详见图2-5。
图2ITT人群PFS、OS结果
图3dMMR人群PFS结果
图4pMMR人群PFS结果
图5dMMR、pMMR人群OS结果
DUO-E研究首次证明了免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂对晚期/复发性子宫内膜癌的临床益处。
从DUO-E研究的结果可以看到，虽然未直接对比CP+D+O组和CP+D组的疗效。但在数值上，无论是对总人群的分析，还是dMMR人群、pMMR人群的分析，度伐利尤单抗+奥拉帕利+化疗组相较单纯化疗组的获益均优于度伐利尤单抗+化疗组相较单纯化疗组的获益，PFS、OS及多个关键次要疗效终点第一次后续治疗时间（TFST），第二次无进展生存期（PFS2）、第二次后续治疗时间（TSST）均风险降低更多，ORR、DoR也改善更多（图2-11）。这提示免疫+PARP抑制剂或为更优化的治疗策略。
图6ITT人群ORR、DoR结果
图7ITT人群TFST、PFS2、TSST结果
图8dMMR亚组ORR、DoR结果
图9dMMR亚组TFST、PFS2、TSST结果
图10pMMR亚组ORR、DoR结果
图11pMMR亚组TFST、PFS2、TSST结果
DUO-E研究使免疫检查点抑制剂疗效不明显的pMMR患者获得了更佳的临床获益。
DUO-E研究中CP+D+O方案在pMMR人群中获益明显，患者疾病进展或死亡风险显著降低43%（中位PFS：15.0个月vs9.7个月，HR=0.57；95%CI0.44-0.73），死亡风险降低31%（中位OS：尚未达到vs25.9个月，HR=0.69；95%CI0.47-1.00）；而CP+D方案的风险降低幅度仅分别为23%（中位PFS：9.9个月vs9.7个月，HR=0.77；95%CI0.60~0.97）和7%（中位OS：尚未达到vs25.9个月，HR=0.91；95%CI0.64-1.30）。详见图4、5、10、11。
03
研究结论
度伐利尤单抗联合化疗治疗后，序贯度伐利尤单抗±奥拉帕利方案，在晚期或复发性子宫内膜癌患者总人群中显示出具有统计学意义和临床意义的PFS获益，也观察到包括OS、ORR、DoR、TFST、PFS2和TSST在内的次要终点的获益持续改善。
在dMMR亚组人群中，与单独化疗相比，加用度伐利尤单抗带来PFS、OS、ORR、DoR、TFST、PFS2和TSST的改善。在pMMR亚组人群中，与化疗+度伐利尤单抗相比，加用奥拉帕利进一步增强了PFS、OS、ORR、DoR、TFST、PFS2和TSST的获益。
患者对CP+D和CP+D+O方案的耐受性都良好，不良事件谱可控，且因不良事件而停止治疗的频率较低。